Применение препарата Пресайнекс в терапии несахарного диабета.

                                      Мазеркина Надежда Александровна                                  эндокринолог,д.м.н.,ФГУ НИИ им. Н.Н.Бурденко

Регуляция водно-солевого обмена

Поддержание параметров водно-солевого обмена является важным условием для полноценного функционирования клеток организма. Регуляция водно-солевого баланса осуществляется комплексной системой, ключевыми компонентами которой являются ось гипоталамус - нейрогипофиз - почки, ренин-ангиотензиновая система, а также осморецепторы и барорецепторы крупных сосудов.

Ключевую роль в регуляции водно-солевого обмена играет система гипоталамус - нейрогипофиз, что обусловлено тем, что синтез, секреция и хранение основного антидиуретического гормона (вазопрессина, АДГ) осуществляется этой системой.

Предшественник АДГ  синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, откуда по стеблю гипофиза поступает в заднюю долю гипофиза. Во время перемещения происходит расщепление проАДГ на нонапептид АДГ и белок нейрофизин. АДГ связывается с V-2 рецепторами на уровне дистальных канальцев и собирательных трубочек почек, активируя аденилатциклазную систему, что обеспечивает встраивание водных каналов в апикальную мембрану.  В результате этого мембрана становится проницаемой для воды, и вода по осмотическому градиенту поступает в интерстициальную ткань почек. В отсутствие АДГ эпителий практически непроницаем для воды, и из организма выводится большое количество гипотонической мочи. АДГ также обладает сосудосуживающим действием, но его вазопрессорный эффект проявляется на фоне резкого падения АД (например, при массивной кровопотере, шоке).

При повышении осмолярности плазмы выше 280-290 мОсм/кг происходит активация осморецепторов гипоталамуса, что приводит к повышению секреции АДГ, а также к активации чувства жажды. Чувствительность  осморецепторов гипоталамуса к различным веществам неодинакова. Самыми сильными стимуляторами секреции АДГ являются ионы натрия и анионы;  глюкоза и мочевина стимулируют секрецию АДГ в значительно меньшей степени.

Другими факторами, стимулирующими секрецию АДГ является раздражение барорецепторов дуги аорты и предсердий при гиповолемии, тошнота, гипоксия, а также многие медикаментозные препараты и химические соединения (никотин, алкоголь, клофибрат, винкристин, циклофосфамид,  карбамазепин, метоклопрамид, барбитураты, гистамин)

Важную роль в поддержании водно-солевого обмена играют также ренин-ангиотензин-альдостероновая система, а также натрийуретический пептид. Ренин, синтезируемый в почках, стимулирует синтез ангиотензина I печенью, из которого в свою очередь образуются ангиотензин II, обладающий вазопрессорной активностью,  и ангиотензин III. Ангиотензин II и ангиотензин III  стимулируют синтез альдостерона надпочечниками, что приводит к повышению реабсорбции натрия и экскреции калия. Натрийуретический пептид усиливает секрецию натрия почками как напрямую, так и опосредованно, подавляя продукцию альдостерона надпочечниками.

Этиология несахарного диабета

Под несахарным диабетом понимают состояния, сопровождающиеся гипотонической полиурией. Это состояние развивается вследствие недостаточности АДГ (центральный несахарный диабет), или в результате неспособности почек адекватно отвечать на вазопрессин (нефрогенный). Частота встречаемости несахарного диабета в американской популяции составляет 1 случай на 25000 человек.

Центральный несахарный диабет может быть генетически  обусловлен, развиваться вследствие разрушения гипоталамических нейронов под воздействием опухоли, травмы, аутоиммунных и инфильтративных процессов, после хирургических вмешательств (табл.) (2,3).

Нефрогенный несахарный диабет обусловлен резистентностью почек к антидиуретическому действию АДГ. Как и центральный несахарный диабет, нефрогенный несахарный диабет может быть наследственным (семейным), а также приобретенным (табл).  Семейный несахарный диабет обусловлен мутацией гена V2 рецептора АДГ. Приобретенный нефрогенный несахарный диабет развивается вследствие воздействия токсических факторов на почечную ткань.  При этом реабсорбция воды не усиливается под влиянием АДГ, что приводит к гипостенурии.

Несахарный диабет необходимо отличать от психогенной полидипсии. При этом порог осмолярности плазмы для активации центра жажды становится более низким, чем порог осмолярности для стимуляции секреции АДГ.

Таблица. Этиология несахарного диабета

Центральный несахарный диабет

Этиология и клинические проявления центрального несахарного диабета

Семейные формы несахарного диабета манифестируют, как правило, в первые годы жизни. При этом исходно нормальная секреции вазопрессина постепенно снижается в возрастом.

Приобретенный центральный несахарный диабет чаще всего обусловлен повреждениями гипоталамуса или нейрогипофиза в результате травмы или опухолевого воздействия (таблица). Основными клиническими признаками  центрального несахарного диабета являются полидипсия и полиурия, реже никтурия и энурез. Полиурия возникает, когда секреция АДГ снижается более чем на 75%.

Темп диуреза составляет обычно более 200 мл в час, у детей более 3мл/кг массы тела в час (или 30 мл на кг массы тела в сутки). Суточный диурез может колебаться от 2 до 20 л, уд вес мочи ниже 1008, осмолярность мочи ниже 300 мОсм/кг (как правило, ниже 200). 

При ограничении потребления жидкости возможно развитие гиперосмолярного синдрома, при котором появляются симптомы повреждения ЦНС.

В сомнительных случаях проводится проба с ограничением жидкости. У здоровых лиц на фоне дегидратации осмолярность мочи превышает осмолярность плазмы, осмолярность крови не превышает 290 мОсм/кг, осмолярность мочи составляет более 600 мОсм/кг. При дефиците АДГ на фоне дегидратации осмолярность плазмы повышается до 300 мОсм/кг и выше, осмолярность мочи повышается незначительно от исходной (но не боли 300 мОсм/кг). При введении вазопрессина осмолярность мочи увеличивается более, чем на 50%.

В ИНХ им. Н.Н.Бурденко в год оперируется около 600 больных с опухолями хиазмально-селлярной области и III желудочка. Это в основном аденомы гипофиза, краниофарингиомы, глиомы зрительных путей и герминативно-клеточные опухоли. При аденомах гипофиза и глиомах зрительных путей несахарный диабет развивается редко - менее чем в 10% случаев после хирургического лечения.  В  90% случаев он является первым симптомом при герминомах и других герминативно-клеточных опухолях хиазмально-селлярной области. У ряда больных жажда и полиурия появляются за несколько лет до возникновения очагового образования при МРТ-исследовании. Помимо несахарного диабета, у таких больных при обследовании выявляются признаки пангипопитуитаризма и гиперпролактинемия.

Несахарный диабет может быть одним из первых симптомов еще до хирургического  лечения при краниофарингиоме (около 20% случаев). Так как у таких больных несахарный диабет во многих случаях сочетается со вторичной надпочечниковой недостаточностью, симптомы заболевания могут быть стертыми и клиническая манифестация происходит после назначения терапии глюкокортикоидами.

Гораздо чаще (85% случаев) несахарный диабет возникает после хирургического удаления краниофарингиом. Различают три основные формы течения несахарного диабета в результате травмы или хирургического лечения:

1. Транзиторный - при этом возникшая в первые сутки после операции/травмы умеренная полиурия, как правило, не сопровождается электролитными нарушениями и регрессирует в первые несколько суток. Такое течение несахарного диабета встречается относительно редко.

2. Стойкий  - возникшая полиурия сохраняется длительное время, как правило, пожизненно.

3. Волнообразное (трехфазное) течение несахарного диабета  - полиурия возникает в первые часы после операции и продолжается несколько дней. Затем вследствие дальнейшего разрушения нейронов, содержащих вазопрессин, происходит высвобождение АДГ, и полиурия временно регрессирует, возможно развитие гипоосмолярного состояния.  Через несколько дней при гибели более 90% нейронов полиурия возобновляется и носит стойкий характер. Это течение несахарного диабета характерна для больных с краниофарингиомами

Травма основания черепа  вызывает отек и/или разрушение аксонов нейронов, содержащих вазопрессин. Это приводит к транзиторному или стойкому несахарному диабету. В ряде случаев возможно отсроченное развитие полиурии через месяц после травмы в связи с постепенной дегенерацией нейронов на фоне травматического отека.

Лечение центрального несахарного диабета.

Цель терапии - возмещение дефицита АДГ. Обычно используется десмопрессин - пролонгированный синтетический аналог АДГ. Не существует понятия длительности лечения, т.к. заместительная терапия, как правило, проводится пожизненно.

В настоящее время существует два препарата десмопрессина для заместительной терапии несахарного диабета: Минирин в таблетках 0,1 и 0,2 мг   (фирма «Ферринг») и назальный дозированный спрей Пресайнекс (фирма «Мифарм С.п.А.», Италия), 10 мкг активного вещества в 1 дозе. Клиническими исследованиями доказана эффективность как таблетированных, так и интраназальных форм десмопрессина. В Институте Нейрохирургии им. акад.Н.Н.Бурденко имеется опыт применения обеих лекарственных форм.

Характеристика препарата Пресайнекс.

Пресайнекс является лекарственной формой  десмопрессина для интраназального введения. Структурные изменения в молекуле АДГ (дезаминирование цивтеина и замещение L-аргинина на D-аргинин) обусловливают уменьшение вазопрессорной активности и усиление антидиуретического действия десмопрессина по сравнению с природным АДГ.  Биодоступность препарата при интраназальном применении составляет около 10%. После введения 20 мкг десмопрессин обнаруживается в плазме через 15 минут. Максимальная концентрация после интраназального введения достигается через 1 час. Десмопрессин связывается с белками в очень незначительной степени. С грудным молоком выводится с низкой концентрации. Метаболизируется в основном в печени и почках. Период полувыведения составляет около 4 часов. 

Препарат выпускается в флаконах, содержащих 60 доз десмопрессина для интраназального применения. 1 доза содержит 10 мкг активного вещества.

Схема лечения препаратом Пресайнекс.

Антидиуретический эффект десмопрессина наступает через 15 минут и длится 8-20 часов. Доза подбирается индивидуально под контролем количества выделяемой мочи и ан. мочи по Зимницкому. Доза препарата зависит, как правило, не от возраста пациента, а от степени потребности в АДГ, что определяется заболеванием. Кратность приема препарата составляет 1-3 раза в сутки.

Как правило, начальная доза для детей (с 5 лет) и взрослых (до 65 лет) составляет 20 мкг (по одному вспрыскиванию в каждую ноздрю). При необходимости дозу можно увеличить до 30-40 мкг.  Кратность приема составляет 1-3 раза в сутки.

Эффективность препарата может быть снижена при различных состояниях, сопровождающихся отеком и выделениями со слизистой носа (ОРВИ, острые и хронические риниты, синуситы, состояние после трансназальных нейрохирургических вмешательств). В таких случаях предпочтительно назначать десмопрессин для перорального приема.

 При переводе пациента с одной лекарственной формы на другую 2 дозы Пресайнекса приблизительно соответствуют 0,1 мг Минирина.

Особенности применения Пресайнекса в нейрохирургической практике.

У больных, перенесших черепно-мозговую травму или операцию по удалению опухоли, несахарный диабет развивается, как правило, остро, часто во время операции. Пребывание больного в наркозном сне, тошнота и рвота в первые сутки после операции - это обусловливает преимущество Пресайнекса у нейрохирургических больных перед формами для перорального применения. 

Потребность в десмопрессине может значительно колебаться в первые несколько суток. В связи с этим в первые недели после травмы/операции больному проводится ежедневный учет количества выпитой и выделенной жидкости, 1-3 раза в сутки определяется уровень электролитов в сыворотке крови.  Пресайнекс назначается не в режиме фиксированных доз, а применяется только при появлении у больного полиурии, начальная доза Пресайнекса  составляет 10 мкг (1 вспрыскивание).  Эффект после применения интраназальной формы наступает быстрее, чем после приема per os, что также позволяет рекомендовать в послеоперационном периоде проводить терапию Пресайнексом

В первые сутки после операции/травмы  возможно развитие гипернатриемического (гиперосмолярного) синдрома (уровень Na выше 150 мМоль/л). Это состояние обусловлено блокадой питьевой мотивации на фоне травмы диэнцефальной области. При этом на фоне выделения мочи с пониженной плотностью наблюдаются симптомы дегидратации со снижением ЦВД, могут появиться дополнительные общемозговые и очаговые симптомы (гипертермия, возбуждение, нарушения сознания). У таких больных может не отмечаться выраженной полиурии, а удельный вес мочи составлять более 1010.  Развитие осмотических нарушений могут вызвать нарушения мозгового кровообращения, а также нарушения функции почек, поэтому необходима своевременная коррекция патологических сдвигов. Основные принципы коррекции гиперосмолярного синдрома включают в себя адекватное возмещение жидкости (перорально либо внутривенно с помощью растворов 0,45% NaCl или 5% глюкозы) и своевременное введение десмопрессина.  При сохранении адекватного диуреза в ряде случаев показано назначение тиазидных диуретиков (гипотиазид 25-100 мг) или антагонистов альдостерона (верошпирон).

Также после операции/травмы возможно развитие гипонатриемического (гипоосмолярного) синдрома. Уровень Na при этом состоянии составляет менее 135 мМоль/л. Наиболее частыми причинами этого состояния являются синдром неадекватной секреции АДГ (SIADH) или центральный синдром солевого истощения (CSW). Независимо от этиологии, гипонатриемия является фактором, способствующим нарастанию отека мозга.

Cиндром неадекватной секреции АДГ обусловлен неадекватным осмотическому состоянию выбросом адиуретина с последующей задержкой жидкости. Клинически у больного могут наблюдаться симптомы гипергидратации (отеки, повышение ЦВД), рвота, гипотермия, развитие судорог, изменения уровня сознания. Осмолярность мочи повышена. Данное состояние может быть спровоцировано неадекватными объемами инфузионной терапии, а также передозировкой десмопрессина. Лечение заключается в ограничении жидкости, введение дополнительного количества соли в рацион. Возможно применение осмотических  диуретиков, а также с симптоматической целью назначение минералокортикоидов.

В отличие от SIADH, при центральном синдроме солевого истощения наблюдается не гипергидратация, а дегидратация и снижение ОЦК. Клинически отмечаются симптомы дегидратации (учащение пульса, снижение АД, снижение ЦВД) и общемозговые симптомы.  В сомнительных случаях определяется уровень мочевой кислоты  - при CSW он повышен, при SIADH обычно снижен. Терапия включает в себя адекватное возмещение потерь жидкости с помощью солевых и коллоидных растворов, в том числе возможно применение гипертонического (1-3%) раствора NaCl. С симптоматической целью также назначаются минералокортикоиды.

Следует помнить, что коррекция гипонатриемии должна проводиться постепенно в связи с риском развития синдрома осмотической демиелинизации.

Как правило, через  7-14 дней после хирургического вмешательства, течение несахарного диабета стабилизируется, и больного можно переводить на постоянный прием фиксированных доз десмопрессина.

Существует категория пациентов (в большинстве случаев это больные с патологией ЖКТ, сопровождающейся нарушением всасывания), у которых даже высокие дозы Минирина для перорального приема не дают клинического эффекта. Таким пациентам показана терапия  с помощью интраназальной формы десмопрессина.  В качестве примера можно привести наблюдение больной       К.М, 16 лет, которой в Институте Нейрохирургии им.Н.Н.Бурденко было проведено удаление супраселлярной (стебельно-инфундибулярной) краниофарингиомы. В послеоперационном периоде у больной развился несахарный диабет с волнообразным течением и чередованием как гипернатриемии, так и гипонатриемии, диэнцефальные нарушения (нарушение ритма сна - бодрствования, субфербреллитет в отсутствие инфекции, гиперфагия и ожирение). Проводилась заместительная терапия Минирином, однако даже на фоне приема высокой дозы (8 табл по 0,2 мг в сутки) суточный диурез составлял 5-6 л. Помимо Минирина, больная также получала заместительную терапию препаратами гидрокортизона и Л-тироксина. После выписки на фоне приема высоких доз Минирина жажда и полиурия наросли до 10 л в сутки, состояние больной ухудшилось - наросла слабость, головокружение, резко упал аппетит, температура поднялась до фебрильных цифр. В крови уровень Na+ был повышен до 165 мМоль/л (при норме до 145). Учитывая низкую эффективность терапии Минирином, больной был рекомендован прием интраназальной формы десмопрессина. На фоне приема Пресайнекса в дозе 20 мкг 3 раза в день суточный диурез снизился до 1,5-2 л в сутки, улучшилось самочувствие, уровень Na+ в крови составил 140 мМоль/л.

Побочные эффекты

Побочные эффекты на фоне терапии Пресайнекосм практически не встречаются. Существует возможность передозировки препарата. Это может наблюдаться во время подбора дозы, на фоне острых состояний (после операции, травмы), при перемене климата. Симптомы передозировки включаются в себя уменьшение суточного диуреза (менее 1 л у взрослого), появление периферических отеков, возможна головная боль. При появлении этих симптомов необходимо временно отменить препарат до возобновления адекватного диуреза.

Практические рекомендации

1. Доза Пресайнекса должна подбираться индивидуально каждому больному. Лечение начинается в малых доз препарата (10-20 мкг).

2. У больных с остро развившимся несахарным диабетом после черепно-мозговой травмы или нейрохирургических вмешательств заместительная терапия проводится при полиурии на фоне мониторирования количеств выпитой и выделенной жидкости и определения уровня электролитов в сыворотке крови несколько раз в сутки.

3. Перевод больного на прием фиксированных доз десмопрессина проводится после стабилизации состояния (как правило, не ранее, чем через 2-3 недели после операции)

4. Продолжительность действия Пресайнекса составляет 4-20 часов, кратность приема препарата 1-3 раза в сутки. Доза подбирается на основании показателей диуреза и удельного веса мочи.

Список литературы

1. Дзеранова Л.К. Пигарова Е.А. Лечение несахарного диабета. Русский медицинский журнал. 2005. Т.13. №28.

2. Несахарный диабет. В: Детская эндокринология. Руководство для врачей/ И.И.Дедов, В.А.Петеркова. - М.: Универсум Паблишинг, 2006. - 600с.

3. Bode HH. Disorders of posterior pituitary. In: Kaplan SA, ed. Clinical pediatric endocrinology. Philadelphia: WB Saunders, 63-68

4. Hansen LK, Ritting S, Robertson GL. Genetic basis of familial neurohypophyseal diabetes insipidus. Trends Endocrinol Metsb. 1997. 8: 363-372.

5. Khanna A. Acquired nephrogenic diabetes insipidus. Semin Nephrol. 2006 May;26(3):244-8

6. Maghnie M, Altobelli M, di Iorgi N, et al. Idiopathic diabetes insipidus is associated with abnormal blood supply of the posterior pituitary gland caused by vascular impairment of the inferior hypophyseal artery system. 2004. J Clin Endocrinol. Metab. 89: 1891-1896.

7. Melmed S. The pituitary. Second edition. Blackwell Science Inc 2002. Chapter 7.

8. Pivonello R et al. Central Diabetes Insipidus and Autoimmunity: Relationship between the Occurrence of Antibodies to Arginine Vasopressin-Secreting Cells and Clinical, Immunological, and Radiological Features in a Large Cohort of Patients with Central Diabetes Insipidus of Known and Unknown Etiology. J Clin Endocrinol Metab. 2004 88(4):1629-1636
9. Brewster UC, Diabetes insipidus in the third trimester of pregnancy. Obstet Gynecol. 2005 May;105(5 Pt 2):1173-6.